儿童睡眠呼吸障碍与认知功能损害
睡眠呼吸障碍（sleep－disorderedbreathing，SDB）包括影响最严重的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleepapneahypopneasyndrome，OSAHS）、影响较轻的原发性打鼾（primarysnoring，PS）及其他一些疾病，以前两者最为多见。年国内一项大样本调查显示OSAHS男女发病率分别为5.8％和3.8％。国外二项较大样本具有代表性的研究显示OSAHS发病率为1.2％～5.7％。PS的调查研究受主观性因素的影响较大，因此结论也有较大差异。SDB能引起记忆、注意及执行功能等认知功能损害及其他一系列并发症的发生，目前国内外在SDB引起认知损害方面的研究仍不够充分，特别是国内，其中有关儿童的研究甚少。
一、SDB认知损害的特征
SDB能导致多方面认知能力的损害，如注意、数学、执行能力、语言技能等。以往认为严重的SDB才会导致儿童认知功能的损害，但近年来研究发现轻的SDB对儿童的认知功能也有显著的影响。有研究发现未经治疗的原发性打鼾儿童神经认知功能低于无鼾症儿童，更容易具有注意力不集中、焦虑、抑郁等症状。患睡眠呼吸暂停儿童更容易易怒、警觉性下降、情绪不稳定及智力下降，与不打鼾儿童比较发现，原发性打鼾儿童更容易活动过度、行为更不专注、数学、科学及拼写表现更差。常打鼾儿童语言功能评分更低（指令的理解）有内在化问题；与非打鼾儿童比较，打鼾儿童无论是否伴有阻塞暂停均可引起神经认知以及行为障碍，在这些儿童多导睡眠参数，如，睡眠相关呼吸失调，包括部分上气道阻塞，没有发现异常；在打鼾儿童中多导睡眠参数与神经认知测试结果没有相关性。SDB对语言能力的损害会进一步影响学习表现和社会情绪行为。
执行功能是各种技能和高级命令功能的网络中心，对其他的认知程序具有监管和控制作用。OSAHS对青春发展过程中执行功能的重要方面有损害。Bourke等研究发现在SDB儿童中，无论疾病的严重性，智力普遍降低，对患儿执行和学习能力损害的比率较高。Landau等研究认为学龄前期OSAHS儿童表现为执行功能、注意力损害、接受词汇以及行为问题。
近期的荟萃分析认为，OSAHS患者在执行功能的转换、监控工作记忆、抑制、长时记忆等方面均有损害，而在持续正压通气治疗后得到改善。智商为儿童神经认知功能的一个指标，OSAHS可导致儿童智商降低，而这种降低与阻塞的程度有关，在阻塞解除短时间内智商可以得到改善。
SDB对儿童认知的损害年幼就可发生。有研究对出生到6个月经常打鼾儿童（打鼾频率≥3晚／周），在6个月进行评估发现认知发育评分更低。对于出生后持续打鼾儿童，在1岁时评估其认知功能评分低，这种缺陷可能随着年龄增长而更加恶化。另一项大样本的随访调查发现，早年的SDB对儿童时期的行为有持续的影响，早年的SDB（生后第一年）应该引起足够的注意。因此临床对SDB儿童应给于早期的诊断和治疗。
并不是所有的研究都显示睡眠呼吸障碍的严重性与认知神经功能损害的程度有相关性。分析其原因可能有以下几个因素：（1）多导睡眠技术已成为SDB患儿检测心肺变化的一种手段，但特异性和敏感性不够，可能还不是诊断SDB的一种非常有效的工具。（2）SDB引起认知损害的结果还需考虑社会、环境、社会经济等因素的影响。最近有研究显示肥胖、SDB、神经认知之间相互影响。部分研究没有考虑肥胖所导致的认知损害，Johnson等研究发现体重指数在儿童SDB中与认知功能异常有相关性；另部分研究没有考虑社会经济状态，而社会经济状态对认知神经有较大的影响。（3）部分研究使用的阻塞低通气指数不同，导致诊断分类不同。可见，引起儿童认知损害的因素众多，在以后的SDB引起认知损害的研究中研究方法和手段的选择非常重要。
二、SDB儿童脑结构和功能的变化
SDB患者脑部结构和功能的改变是其引起认知损害的间接证据。有较多研究显示OSAHS引起脑部海马、前扣带回、小脑、额叶，顶叶，颞叶灰质减少。众多研究中有一个共同发现就是海马结构体积减少，海马位于内侧颞叶属于边缘系统。它在记忆巩固中有重要作用，它的损伤可能导致顺行和逆行性遗忘。近期在豚鼠OSAHS模型研究中发现反复呼吸暂停会使谷氨酸盐水平升高，它能使海马神经兴奋性中*，使海马角1区域海马趾的神经元调亡，推测因为这些变化而导致OSAHS患者认知损害，这些发现在一个小鼠模型通过下调海马的神经营养导致OSAHS神经认知的损害中得到进一步支持。
研究也发现OSAHS患者额叶和顶叶皮层异常。功能磁共振显示OSAHS患者在注意任务过程中，前、扣带回、额叶和顶叶皮层活性下降。另有研究发现在经过治疗后，OSAHS病人可以看到灰质的恢复，因此早期诊断和积极治疗可以改善OSAHS导致的认知损害。
脑质子磁共振光谱法（protonmagneticresonancespectroscopy，MRS）主要反映N－乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）和肌酸（Cr）三种物质的变化。在儿童MRS研究中发现，具有执行功能损害的OSAHS儿童在左侧海马和右侧前额NAA／Cho比率下降，Cho是乙酰胆碱的前体，Cho水平的异常显示神经细胞膜退化。另有研究发现OSA患者枕部NAA水平下降，额部NAA／Cho比率和海马Cho／Cr肌酸比率下降。NAA／Cho比率下降已经被认为是神经损伤的一个标志，大脑某一区域的神经生化代谢的异常与OSAHS患者的认知功能失调有关。目前有关SDB儿童脑结构与功能的变化研究甚少。
三、引起SDB认知损害的病因与相关因素
1．上气道炎性反应：腺样体扁桃体肥大是OSAHS儿童的一个主要病因。有多项研究发现炎性介质在OSAHS儿童发病中有重要作用。在OSAHS儿童中，炎症因子，如肿瘤坏死因子－α、白介素－6、人白介素－lα等在扁桃体中表达均增高；在SDB儿童中发现，上气道扁桃体白三烯（LTs）水平和受体的增加与SDB儿童的严重程度有关，局部LTs与系统LTs浓度成正相关,儿童扁桃体LTs受体增加，可能是儿童睡眠暂停潜在的治疗靶标。国内还有研究发现OSAHS和PS儿童的行为问题与C反应蛋白的升高有相关。
2．肥胖：有研究显示腰围增加、鼻部结构的异常旧、体质指数、增大的腺样体和扁桃体使OSAHS患病风险增加，男女OSAHS的发病率也有差异。肥胖与OSAHS有相关性，但肥胖儿童严重程度与OSAHS的严重度并没有线性关系，肥胖儿童与正常儿童比较有更严重的OSAHS、行为问题及生活质量更差，国内因肥胖儿童发病率的不断增加，儿童SDB的发病率还在不断上升，伴随SDB对儿童健康的影响也不断增加。
3．白天睡眠过多：白天睡眠过多引起夜间睡眠剥夺、睡眠中断可能是引起OSAHS认知损害的一个原因。有研究发现睡眠剥夺患者认知功能下降与OSAHS认知损害类似，在伴有睡眠剥夺的OSAHS患者由于睡眠不好而引起处理信息速度变慢，表现为注意力，警觉性、记忆功能损害。为保证良好的睡眠记忆程序，需要好的睡眠连续性，睡眠中断，会引起记忆能力损害。有研究认为每晚小于7.5h的儿童更易于表现为焦虑、压抑以及学习问题。可见睡眠剥夺对认知功能有重要影响，因此保证儿童正常睡眠对其学习及生长发育均有重要意义。然而，在经过持续正压通气治疗完全解决白天嗜睡后OSAHS的认知功能仅得到部分恢复，因此认为还有其他原因而不仅仅是睡眠剥夺导致认知损害。
4．其他原因：鼻腔的阻塞，包括过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻中隔弯曲、鼻咽部狭窄等；颅面疾病如克鲁松氏症候群、阿佩尔氏综合症、特－柯二氏综合征；脑性瘫痪；婴儿的喉软骨软化病和胃食管反流等。
四、SDB的发病机制OSAHS的发病机制复杂，与多基因表达有关。
1．基因表达异常：在OSAHS患儿中，目前已有不少研究发现其某些基因表达异常。在没有认知损害OSAHS儿童与有认知损害OSAHS儿童比较发现，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶p22phox亚基序列RS和RS出现的频率在没有认知损害OSAHS儿童更高；8-羟基脱氧鸟苷尿水平和NADPH氧化酶（NOX）活性在不伴有认知损害的OSAHS中更低，尤其在多态性序列号为RS中表现更低，NOX基因多态性和他的亚功能单位可能与OSAHS儿童认知功能的变化有关。
在成人中研究发现载脂蛋白E4与SDB发生密切相关，另有研究发现伴随SDB神经认知下降的患者载脂蛋白E4显示阳性。在儿童OSAHS中有认知损害的载脂蛋白E4等位基因出现频率较高，而在有认知损害的OSAHS儿童载脂蛋白E4等位基因表达更高。
另有研究发现内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）信使核糖核酸在阻塞后充血反应阳性的OSAHS儿童的表达增高，而eNOS与血管反应有关，因此部分OSAHS患儿表现为内皮功能障碍。
2．低氧／再灌注损伤及内皮功能障碍：OSAHS引起认知损害的一个机制为低氧／再灌注损伤。这会导致脂过氧化反应，在氧化过程中可溶性黏附分子增加及其他的氧化活性物质对大脑有损害。内皮及其肌肉组织是一个生物活性体，对于脑的血灌注具有调节作用，而引起血管收缩的内皮素，血栓素和血管扩张的一氧化氮，前列环素的不平衡可引起内皮功能失调。在OSAHS患者中发现现一氧化氮（nitricoxide，NO）产生下降。血管内皮功能障碍导致生物化学失调而导致大脑和心脏的血流改变。
闭塞后充血的血管反应足有认知损害儿童的一个间接的检测方法。在一项儿童研究中，内皮功能障碍被定义为：通过血压计袖带阻断桡、尺动脉，如果达到最大闭塞后充血的血管反应时间大于45s被认为存在内皮功能障碍；在这项研究中发现48例有认知损害的儿童和50例伴内皮功能障碍的儿童中，50％儿童两者共存，而在没有认知神经认知损害的仅有25.6％有内皮功能失调，提示存在认知损害的SDB儿童内皮功能失调和神经认知损害可能共存，像阻塞后血管充血反应这种简单的实验可能有助于鉴别神经心理缺陷。
目前国内有关SDB儿童认知功能的研究不多，国内适合儿童认知评估量表较少，特别是小年龄组；使用事件相关电位、功能磁共振及分子生物技术的相关研究甚少，缺乏儿童认知功能评估的量化指标，通过其认知损害的特征、发病机制的研究、脑功能结构和功能变化的探讨可以为临床的治疗指引方向。儿童大脑随年龄增长而不断发育成熟，亦不断接受外部信息并逐步完善自身，儿童时期是个体语言、记忆及社会心理发育的关键时期，早期发现、治疗SDB并评估其认知功能对儿童的健康成长具有非常重要的临床意义。
资料来源：
易阳，董选．儿童睡眠呼吸障碍与认知功能损害．中华行为医学与脑科学杂志，，24（10）：-．
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